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La Lamotrigina es el Único Estabilizador Anímico Anticonvulsivante Antidepresivo y es Seguro en TAB I y II porque no da Viraje a la Manía

Resumen: Este fármaco tiene eficacia anticonvulsivante al cual inhibir la liberación de Glutamato (un neurotransmisor excitatorio). La Lamotrigina es un estabilizador anímico antidepresivo apto para ser usado a largo plazo en TAB sobre todo para aliviar depresiones, incluso graves, sin causar viraje a la manía por lo cual es seguro usarlo en TAB I pero también es efectivo en TAB II. Además, tiene efecto neuro-protector al evitar que neuronas mueran por causa de eventos afectivos (manías y depresiónes). La corteza cerebral prefrontal (detrás de la frente) juega un importante papel en procesar las emociones como también en los sistemas de recompensa (sentir placer) y todo esto está alterado en TAB, lo cual puede ser corregido por la Lamotrigina. Además, en comparación con otros estabilizadores anímicos, actúa desde “debajo de la línea anímica media” hacia arriba. Lamotrigina es entonces una importante adición al reportorio de opciones disponibles para el tratar el TAB y los resultados demuestran que además de ser útil en TAB I, también lo es en TAB II y controla los casos de ciclaje rápido. Se necesita urgentemente más fármacos como la Lamotrigina.

Procedencia de las Imágenes: De izquierda a derecha y arriba hacia abajo: Molécula de Lamotrigina con Elementos Químicos Mostrados: Identificador de la imagen : 140289784. Derecho de autor: Liliya Kapura. Tomada 123RF.com. Modelo 3D de la Lamotrigina: Imagen de Giorgiogp2CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons. BrainMap. Imagen de Lauradahl. Concept de Silvia Helena Cardoso, PhD. Centro para la Información Biomédica, Universidad de Campinas, Brasil. Imagen tomada bajo licencia Creative Commons (Attribution-NonCommercial 2.0 Generic - CC BY-NC 2.0). Espacio sináptico (Synaptic Cleft). Imagen de Young,KA., Wise, JA.,DeSaix, P., Kruse, DH.,Poe, B., Johnson, E., Johnson, JE., Korol, O., Betts, JG., & Womble, M.CC BY 4.0, via Wikimedia Commons. Apunta de Volar: Tomado de https://www.piqsels.com/ . Imagen de dominio público. Fármacos en forma de tabletas: Tomado de https://www.piqsels.com/ . Imagen de dominio público.

La presente reseña se hace tomando como esqueleto de la misma el artículo de 2015 “Manejo de la Depresión Bipolar con Lamotrigina: Un Estabilizador Anímico Antiepiléptico” [1] de investigadores del Departamento de Farmacología Dr. Bhanuben Nanavati en Mumbai India.

La eficacia de la Lamotrigina en el tratamiento de epilepsia focal ya ha sido reportada en varios reportes de casos y estudios abiertos. Se cree que este fármaco tiene dicha eficacia al cual inhibir la liberación de Glutamato (un neurotransmisor excitatorio) gracias a que bloquea los canales de sodio y por ende ayuda a la estabilización de las membranas neuronales. Sin embargo, la utilidad de la Lamotrigina también ha sido comprobada para aliviar los síntomas depresivos del desorden bipolar sin causar desestabilización del ánimo ni causar viraje a la manía por lo tanto se puede usar en Trastorno Afectivo Bipolar I (el tipo de TAB en el que el paciente puede tender a sufrir de manías fuertes). Estudios más recientes han demostrado que también es útil TAB II. Por todo esto la Lamotrigina es un estabilizador de ánimo antidepresivo seguro y efectivo.

Además de su eficacia en epilepsia, la Lamotrigina ha demostrado ser efectiva en el tratamiento del Trastorno Afectivo Bipolar (TAB) siendo más efectiva en tratar la fase depresiva de dicha enfermedad. Para un mejor entendimiento, una nueva nomenclatura para el tratamiento del TAB se ha propuesto en la cual los eventos de “encima de línea media” comprende los eventos de manía, hipomanía y estados mixtos, mientras que la depresión pertenece a episodios ubicados “debajo de la línea media”. De tal modo los estabilizadores anímicos se pueden clasificar como aquellos que actúan atacando los eventos ubicados “encima de la línea media” causando algo de depresión, como lo hacen la mayoría de anticonvulsivantes mientas que un fármaco de este tipo (anticonvulsivante) como la Lamotrigina actúan desde la línea media hacia arriba estabilizando el ánimo al alza sin causar viraje a la manía. Por lo tanto, hay una urgente necesidad de desarrollar más fármacos como la Lamotrigina que actúen como estabilizadores anímicos que combatan la depresión bipolar pues los antidepresivos convencionales usados para tratar la depresión aguda no funcionan como estabilizadores anímicos por su tendencia a causar desestabilización y viraje a la manía o aceleración de la ocurrencia de episodios. La Lamotrigina posee la característica única que la diferencia de otros estabilizadores anímicos y anticonvulsivantes en su eficacia en para el desorden bipolar dado que ejerce su efecto positivo en la función de las redes cortico-límbicas (circuitos que comunican la corteza cerebral, que es donde se realizan las funciones mentales superiores, es decir cosas como la racionalidad, con el sistema límbico que es el correspondiente a las emociones) las cuales no funcionan del todo bien en pacientes con trastorno bipolar.

Como ya se dijo la Lamotrigina actualmente es conocida por tratar la fase depresiva del Trastorno Bipolar Tipo I (TAB I). Aunque la prevención de la recaída a depresión en TAB I gracias al tratamiento de con Lamotrigina en monoterapia (como único fármaco tomado por el paciente) ha sido bien demostrada en estudios de largo plazo, hay pocos estudios que demuestren su eficacia para el tratamiento del TAB II. Sin embargo, estudios recientes han demostrado la efectividad de la Lamotrigina en pacientes con depresión bipolar tipo II que no responde a otros tratamientos con tasas de recuperación más alta gracias aumentación antidepresiva que causa este fármaco.

La Lamotrigina es diferente a otros antidepresivos en el tratamiento de depresión bipolar por sus efectos celulares y moleculares. Aunque otros fármacos anticonvulsivantes como la Carbamazepina, Oxcarbazepina, el Valproato (= Ácido Valproico), también estabilizan el ánimo, varios ensayos han mostrado que la Lamotrigina es muy efectiva en la prevención a aminoración de la depresión bipolar en pacientes que están pasando por episodios de depresión mayor sin que este último fármaco, repito, de viraje a la manía. Es más, opino yo que los demás anticonvulsivantes son depresivos. Yo cuando siento que se me está subiendo mucho de tono utilizo la Oxcarbazepina para bajarme un poco. Pero la pregunta es, ¿por qué se utilizan los anticonvulsivantes como estabilizadores anímicos en TAB? Porque las manías, hipomanías y convulsiones tienen mecanismos electroquímicos algo comunes. El siguiente símil lo he utilizado varias veces antes. Imaginémonos la tribuna de un estadio. Cada espectador es una neurona. Cuando una persona se para de su puesto, esta representando una neurona híper-excitada (no sexualmente, obvio). Durante una convulsión como las que la dan a los epilépticos, cada persona (neurona) se levanta cuando quiera resultando en un patrón de híper-excitación caótico y el paciente entra en una especie de “corto circuito” que lo lleva a convulsionar. Por el contrario, en el caso de la manías e hipomanías, las personas de la tribuna se levantan de forma concertada y coordinada formando la ola. Entonces también hay híper-excitación neuronal anormal pero no se forma corto circuito y por este motivo los pacientes bipolares no convulsionan. Pero en todos estos casos se utilizan anticonvulsivantes. La Lamotrigina es un medicamento de este tipo, pero funciona como antidepresivo también sin causar viraje a la manía.

Entonces estudios anteriores se han enfocado en la eficacia de la Lamotrigina como monoterapia (único medicamento tomado) para prevenir las recaídas en el Trastorno Afectivo Bipolar tipo I. El TAB II se caracteriza por uno o más episodios de depresión mayor lo cual es generalmente acompañado por al menos una hipomanía. Se ha demostrado que la aumentación antidepresiva causada por la Lamotrigina mostró mayores tasas de recuperación en el tratamiento de TAB I y II resistente a otro tipo de farmacoterapia.

Resultados de estudios similares anteriores proporcionaron suficiente evidencia para el tratamiento a largo plazo de Lamotrigina como terapia adjunta en el manejo de depresión bipolar tipo II resistente a otros tratamientos. Entonces el fármaco motivo de esta reseña, es efectivo tanto en monoterapia para algunos casos como en forma de medicamento adicional. De esta forma, la aumentación del efecto de antipsicóticos atípicos o estabilizadores de ánimo logrado por la Lamotrigina se da a través de la modulación de canales de sodio o regulación de serotonina (el comúnmente llamado neurotransmisor de la felicidad). Entonces el uso de Lamotrigina adjunta a otros fármacos puede ser más beneficiosa en términos de seguridad y tolerancia al ser comparado con su uso como monoterapia, dado que los pacientes que toman otros estabilizadores anímicos pueden estar cubiertos por estos mismos mientras se ajusta la dosis correcta de Lamotrigina, que en cada caso es diferente. Esta calibración puede ser lenta en algunos casos. Yo tuve la fortuna de empezar a experimentar con Lamotrigina hace tres meses, y con la dosis mínima (25 mg por noche) fue efectiva en mí y ahí me quedé. Pero se sabe que la graduación de la dosis adecuada de Lamotrigina para cada paciente puede ser lenta.

La Lamotrigina ha demostrado ser mucho más efectiva en el tratamiento de la fase depresiva del trastorno bipolar comparada con su acción en fases hipomaníacas o maníacas. El uso de la Lamotrigina como fármaco que causa aumentación antidepresiva fue demostrada por efectividad en el tratamiento de depresión mayor lo cual incluye a depresión unipolar refractaria (resistente a otros tratamientos). Y el comienzo de la acción antidepresiva de la Lamotrigina es más rápida cuando se administra con otros antidepresivos convencionales como los Inhibidores Selectivos de la Recaptura de Serotonina (ISRS) como la Fluoxetina y Paroxetina. Esta combinación de Lamotrigina con ISRS ha demostrado ser bien tolerada y muy superior al uso de este último tipo de antidepresivos (ISRS como Fluoxetina y Paroxetina) como monoterapia. Es decir que la combinación de Lamotrigina con Fluoxetina o Paroxetina tiene un efecto antidepresivo superior que el uso de algunos de los dos últimos fármacos en monoterapia (como fármacos únicos).

El nombre químico de la Serotonina es 5-Hidroxi-Triptamina (5-HT) y los receptores a los cuales se adhiere este neurotransmisor se llaman receptores 5-HT, habiendo de estos varios subtipos como los receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, etc. La desregulación de del funcionamiento de la Serotonina (5-HT) y moléculas relacionadas como los receptores nombrados, es clave en la fisiopatología del Trastorno Bipolar. La Lamotrigina causa una disminución de los receptores 5-HT1A lo cual es importante pues se ha observado que pacientes deprimidos o incluso suicidas, tienen mayor cantidad de estos receptores que los pacientes normales. Estas observaciones sugieren que la sobre-densidad de receptores 5-HT2A está involucrados como causas de la depresión [2], lo cual puede ser corregido por la Lamotrigina.

Para cuantificar los niveles de RNAm (Ácido Ribo-Nucleico mensajero) de receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A en el hipocampo (estructura del cerebro que tiene que ver con la memoria y emociones), corteza prefrontal dorsal (donde se dan las funciones mentales superiores y es la parte del cerebro que está detrás de la de la parte del cráneo que forma la frente) se hizo un estudio en pacientes bipolares. El resultado del mismo indicó que había una alta y anormal expresión de RNAm de receptor 5-HT lo cual soporta el rol de estos receptores en el mecanismo de acción de la Lamotrigina en desordenes bipolares [3]. En otro estudio se concluyó que el disparo 5-HT (Serotonina) en el los núcleos del Rafé Dorsal, ubicados en el mesencéfalo (una parte del tallo cerebral) está disminuido pero la transmisión de este neurotransmisor se ve aumentada en la parte frontal del cerebro gracias la administración sostenida de Lamotrigina.

BrainMap. Imagen de Lauradahl. Concept de Silvia Helena Cardoso, PhD. Centro para la Información Biomédica, Universidad de Campinas, Brasil. Imagen tomada bajo licencia Creative Commons (Attribution-NonCommercial 2.0 Generic - CC BY-NC 2.0). Además del Hipocampo (Hippocampus) que fue nombrado en el texto del presente escrito, se muestra el Cortex Prefrontal y la Corteza Cingulada Anterior.


Imagen por Vago DR and Silbersweig DA, Licencia CreativeCommos 3.0 via Wikimedia Commons. Entre otras estructuras se muestra el Cortex Prefrontal Dorso Lateral en Amarilo (DLPFC) el cual es clave en las funciones mentales superiores (ejecutivas).

El efecto antidepresivo de la Lamotrigina también está asociado a los neurotransmisores regulados por los receptores 5-HT pos-sinápticos. Otro estudio mostró que la Cargamazepina y especialmente la Lamotrigina son los únicos fármacos Anticonvulsivantes que aumentan la cantidad de serotonina extracelular al inhibir la recaptura de este neurotransmisor [4]. Esto es importante porque los neurotransmisores, en este caso la Serotonina (5-HT), ejercen su acción al estar afuera de las neuronas en los espacios sinápticos:

Espacio sináptico (Synaptic Cleft). Imagen de Young, KA., Wise, JA., DeSaix, P., Kruse, DH., Poe, B., Johnson, E., Johnson, JE., Korol, O., Betts, JG., & Womble, M.CC BY 4.0, via Wikimedia Commons. Se muestra una terminación de un axón de una neurona presináptica, liberando neuro transmisores desde las vesículas sinápticas al espacio sináptico. Se muestra también una dendrita de una neurona presináptica donde están los canales, receptores y demás moléculas acompañantes (Ligand-gated channels with receptors for neurotransmitters) donde los neurotransmisores hacen efecto. Estos últimos son efectivos cuando están en el espacio sináptico, pero no dentro de una neurona. La Lamotrigina, hace una inhibición de la recaptación hacia adentro de las neuronas, sobre todo de Serotonina (neurotransmisor de la felicidad) pero también de Noradrenalina (neurotransmisor que ayuda a subir el ánimo) y de la Dopamina (neurotransmisor del placer), logrando que estos tres neurotransmisores permanezcan más tiempo en el espacio sináptico (synaptic cleft) haciendo su acción antidepresiva.

También se ha demostrado que la Lamotrigina inhibe la recaptura desde el espacio de sináptico, no solo de serotonina, sino también de noradrenalina (una variante de la adrenalina presente en el cerebro) y dopamina (neurotransmisor relacionado con el placer) en cerebros de ratas, lo cual estaría reforzando el efecto antidepresivo del fármaco motivo de esta reseña [5]..

La Lamotrigina también reduce despolarización de las neuronas pre-sinápticas y de esta forma reduce la liberación de glutamato, que es un neurotransmisor excitatorio presente en la corteza cerebral, y de esta forma aumenta el umbral excitatorio de las neuronas corticales, y de ahí su acción anticonvulsivante.

Con respecto a este fármaco (Lamotrigina) se ha demostrado que tiene efectos neuro-protectores, es decir previene la muerte de neuronas que se da en los episodios del Trastorno Bipolar, al aumentar los niveles de un factor de crecimiento neuronal (BDNF: Brain Derived Neurogrowth Factor = Factor de Crecimiento Neuronal Derivado del Cerebro). Agregándole a su efecto neuro-protector se ha demostrado que la Lamotrigina también ayuda a contener los efectos nocivos de la isquemia (falta de irrigación sanguínea) y excitotoxicidad por exceso de glutamato que como ya se dijo, es un neurotransmisor excitatorio de la corteza cerebral que puede verse aumentado en casos de manía e hipomanía.

Indudablemente, la Lamotrigina ha mostrado los mejores resultados cuando se compara con otros anticonvulsivantes de tercera generación en el tratamiento del Trastorno Bipolar siendo terapéuticamente más efectiva en tratar los episodios depresivos del TAB. Sin embargo hay aclarar que no es efectiva para tratar manías ni hipomanías [6].

Obviamente la Lamotrigina tiene efectos secundarios en algunos casos como diplopía (visión doble) lo cual me pasó a mi cuando experimenté con este fármaco por primera vez en 2018. El problema de aquella época fue que yo no hacía higiene del sueño entonces tomaba muchos más fármacos. Desde ese año me empecé a acostumbrar poco a poco a hacer higiene del sueño para y ahora la aplico estrictamente y entonces necesito muchos menos fármacos en el presente que hace tres años. Eso posibilitó que el experimento con Lamotrigina repetido este año desde el 28-Mar-2021 me diera resultado desde ese día sin el efecto secundario de la diplopía.

Aún dado su buena tolerabilidad con bajas incidencias de ganancia de peso, existe el riesgo, aunque muy raro, de que la Lamotrigina produzca síndrome Steven-Johnson, que consiste en una erupción grave en la piel. Sin embargo, en el inicio del tratamiento con este fármaco, el aumento muy gradual de la dosis hasta llegar a la justa para cada paciente, debe disminuir el riesgo de la aparición de estos problemas cutáneos.

En pacientes con desorden bipolar, la Lamotrigina no produce ningún detrimento en las funciones neurocognitivas, por lo tanto se puede usar de forma segura y a largo plazo este medicamento en TAB [7].

Conclusiones: Queda claro entonces que la Lamotrigina es un fármaco seguro, bien tolerado (salvo las muy raras ocasiones que causa un rash cutáneo), y apto para uso a largo plazo en TAB sobre todo para ayudar a que le paciente salga de depresiones, incluso graves, sin causar viraje a la manía por lo cual es seguro usarlo en TAB I pero también es efectivo en TAB II. Un estudio grande demostró que la Lamotrigina usada como monoterapia fue muy superior al placebo en pacientes que presentaban casos de depresión tanto leve como severa. También se demostró que la Lamotrigina usado como único fármaco (monoterapia) o junto con Litio o Ácido Valproico (Valproato) es bien tolerada. Los datos proporcionados por el artículo [1] reseñado en este escrito se enfocaron en la efectividad de la Lamotrigina para aliviar la depresión bipolar  sin producir desestabilización anímica y produciendo mucha mejora sobre todo en las fases depresivas del TAB. La corteza cerebral prefrontal (detrás de la frente) juega un importante papel en procesar las emociones como también en los sistemas de recompensa (sentir placer) y todo esto está alterado en TAB, lo cual puede ser corregido por la Lamotrigina. Además, en comparación con otros estabilizadores anímicos, que no actúan desde “debajo de la línea anímica media” hacia arriba, la Lamotrigina es una importante adición al reportorio de opciones disponibles para el tratar el TAB y los resultados demuestran que además de ser útil en TAB I, también lo es en TAB II y controla los casos de ciclaje rápido.

Referencias:

1. Prabhavalkar KS, Poovanpallil NB, Bhatt LKJFip. Management of bipolar depression with lamotrigine: an antiepileptic mood stabilizer. 2015; 6: 242. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4615936/. Consultado el 21-Jun-2021.

2. Eison A, Mullins U. Regulation of Central 5-HT2A Receptors: A Review of in Vivo Studies. Behavioural Brain Research. 1996; 73(1-2): 177-181.

3. López-Figueroa AL, Norton CS, López-Figueroa MO, Armellini-Dodel D, Burke S, Akil H, et al. Serotonin 5-HT1A, 5-HT1B, and 5-HT2A receptor mRNA expression in subjects with major depression, bipolar disorder, and schizophrenia. Biological psychiatry. 2004; 55(3): 225-233.

4. Clifford EM, Gartside SE, Umbers V, Cowen PJ, Hajós M, Sharp T. Electrophysiological and neurochemical evidence that pindolol has agonist properties at the 5HT1A autoreceptor in vivo. British journal of pharmacology. 1998; 124(1): 206-212. Disponible en: https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1038/sj.bjp.0701796. Consultado el 22-Jun-2021.

5. Southam E, Kirkby D, Higgins GA, Hagan RM. Lamotrigine inhibits monoamine uptake in vitro and modulates 5-hydroxytryptamine uptake in rats. European Journal of Pharmacology. 1998; 358(1): 19-24.

6. Vieta E. The role of third-generation anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder. Clin Neuropsychiatry. 2004; 1: 159-164.

7. Daban C, Martínez-Arán A, Torrent C, Sánchez-Moreno J, Goikolea JM, Benabarre A, et al. Cognitive functioning in bipolar patients receiving lamotrigine: preliminary results. Journal of clinical psychopharmacology. 2006; 26(2): 178-181.

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